Blog

چیستی پروتوانکوژن ها و طرق مختلف تبدیل آنها به انکوژن ها

by انکوژن in اکتبر 14, 2016

پروتوانکوژن ها ژن هایی طبیعی هستند که عملکردهای فوق العاده مهمی نظیر کنترل پیشرفت چرخه سلولی، تکثیر سلولی و ممانعت از مرگ برنامه ریزی شده سلولی (PCD)، القای فعالیت تلومراز، افزایش ذخیره خونی را عهده دار هستند. برای مثال ژن bcl2 یک پروتوانکوژن است که نقش فرآورده پروتئینی آن (پروتئین ضدآپوپتوزی Bcl2)، ممانعت از مرگ برنامه ریزی شده سلولی است. Bcl2 این کار را از طریق مهار عملکرد پروتئین های پیش آپوپتوزی نظیر Bid و Bad که باعث وقوع آپوپتوز (Apoptosis) می شوند (به واسطه اتصال به آنها)، انجام می دهد. چنانچه Bcl2 به دلیلی نتواند نقش ضد آپوپتوزی خود را انجام دهد یا آن را به طور ناقص انجام دهد، سلول ها دستخوش مرگ سلولی از نوع آپوپتوز می شوند. و در صورتی که به دلیلی، مثلا رویداد جهش در ژن رمزگردان آن، بیش فعال شود، در نتیجه مانع مرگ برنامه ریزی سلولی شده و با ممانعت از مرگ آپوپتوتیک (که در موارد بسیاری طبیعی و مورد نیاز بدن است) می تواند به تکثیر بی رویه و کنترل نشده سلولی منجر شود که به نفع سلول های توموری و سرطانی است – این اتفاق چیزی است که در واقعیت رخ داده و به نوعی سرطان به نام لنفوم سلول های-B (زیرنویس مطلب)که پروتئین مذکور (Bcl2) نام خود را از آن گرفته است، منجر می گردد.

        در واقع هر تغییری در پروتوانکوژن ها (ژن های پیش سرطان زا) که باعث اختلال در روند طبیعی فعالیت فرآورده های آن ها شود (مثلا فعالیت آن ها را افزایش یا کاهش دهد)، سبب تبدیل پروتوانکوژن به ژن سرطان زا یا انکوژنی می شود که فعالیت آن، باعث سوق دادن یک سلول طبیعی به سمت غیرطبیعی شدن و در واقع سرطانی شدن می گردد. به عبارت دیگر، انکوژن، پروتوانکوژنی است که در حالت عادی در سلول موجود بوده ولی یک “جهش کسب عملکرد” (Gain-of-function) در آن اتفاق افتاده است.

      پروتوانکوژن ها به طرق مختلفی می توانند به انکوژن ها تبدیل شوند که در زیر به مهمترین آن ها اشاره می شود:

1) تشدید ژنی (Gene amplification)

تشدید عبارت است از افزایش تعداد نسخه های یک ژن که به بیان بیش از حد پروتئین آن منجر می شود.در واقع تشدید یک جهش سوماتیک بوده و  به عنوان یکی از مراحل پایانی بروز سرطان در نظر گرفته می شود. مکانیسم تشدید ژنی را ان شاءالله در پست های بعدی ارائه خواهم کرد. برای نمونه، تشدید ژنmycn واقع در موقعیت کروموزومی 2p24.1 در 20 تا 25% از موارد نوروبلاستومای اولیه (Primary neuroblastoma) دیده می شود. (mycn همولوگ ژن myc در موقعیت 8p24 است). نوروبلاستوما، شایع ترین تومور داخل شکمی بدخیم در کودکان است. درج های داخل ژنومی همانند HSR ها (Homogeneously staining regions) و  Double minute ها ناشی از وقوع تشدید هستند.

2) جهش های نقطه ای (Point mutations)

جهش های نقطه ای گاهی در پروتوانکوژن ها اتفاق افتاده و باعث تبدیل آنها به انکوژن می شوند. برای مثال برخی از انواع کارسینوماها، نتیجه فعالیت انکوژن هایی هستند که خود از رویداد جهش های نقطه ای در پروتوانکوژن هایی مانند ras به وجود آمده اند. جهش های نقطه ای به طرق مختلفی می نوانند ایجاد شوند (شکل زیر).

what-is-an-oncogene_3

3) جابجایی کروموزومی (Chromosomal translocation)

لوکمی ها و لنفوم های (سرطان های خون) انسانی نوعا” به وسیله جابجایی های کروموزومی ایجاد می شوند که یک انکوژن را فعال یا ایجاد می کنند. برای مثال، ژن ادغامی bcr/abl که حاصل رویداد جابجایی کروموزومی بین کروموزوم های 9 و 22 است، یک پروتئین هیبرید 210 کیلودالتونی (BCR/ABL) را به رمز در می آورد که دارای تنظیم معیوب بوده و به میزان بسیار زیادی در سلول های CML (لوکمی میلوئید مزمن) بیان می شود و باعث تکثیر بیش از حد، کنترل نشده و بی رویه سلولی که مشخصه همه سرطان ها است، می شود.

4) سایر بازآرایی های کروموزومی (Rearrangements)

بازآرایی ها یا نوآرایی های کروموزومی دیگر شامل درج ها، حذف ها، واژگونی ها و … نیز می توانند به طرق مختلف باعث ایجاد انکوژن ها از پروتوانکوژن ها شوند. برای نمونه، حذف بخش کوچک یا بزرگی از یک پروتوانکوژن می تواند باعث تولید ژنی شود که دیگر قابل تنظیم نبوده و دائما” فعال است. این پروتوانکوژن دائما” فعال، الان دیگر یک انکوژن است.

5) نقل مکان قطعات متحرکDNA یا Transposition

جابجایی قطعات یا عناصر متحرک ژنتیکی یا ترانسپوزون ها را می توان نوعی نوآرایی ژنومی در نظر گرفت. امکان دارد که یک ترانسپوزون در هنگام نقل مکان به یک موقعیت ژنومی جدید، در داخل یک پروتوانکوژن و یا در نزدیکی آن درج شود و باعث شود که تنظیم آن ژن مختل شده و عملا” به یک انکوژن تبدیل شود.

 

انکوژن

توسط فاطمه بهاری

 

Leave a Reply

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *